1982年进入无线电视（TVB）艺员训练班就读。1987年，他参演无线剧集《生命之旅》扮一名叫杜朗贤的奸角成名。1997年，凭借电影《旺角揸Fit人》获得第3届香港电影评论学会奖最佳男演员奖。1998年，他执导了自己的第一部作品《9413》。2000年凭借电影《枪火》获得第37届台湾电影金马奖最佳男主角奖；同年凭借电影《爆裂刑警》获得第6届香港电影评论学会奖最佳男演员奖。2001年凭借电影《公元2000》获得第20届香港电影金像奖最佳男配角奖以及第7届香港电影评论学会奖最佳男演员奖。2013年，吴镇宇重返荧屏的电视剧《冲上云霄2》在香港播出后成为香港年度收视冠军。2014年，主演的《京城81号》成为国产惊悚片票房冠军。2014年带着儿子参加湖南卫视真人秀《爸爸去哪儿》第二季。 2019年11月5日，由于正担任发起人全新综艺《演技派》于11月8日正式上线，节目由吴镇宇、张静初、张颂文担任表演老师。

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